創新藥專題報告：ADC藥物從哪里來？到哪里去？.pdf

上傳者：v*****
時間：2022/06/22
熱度：760
0人點贊
舉報

創新藥專題報告：ADC藥物從哪里來？到哪里去？ADC 藥物引領國內第二波創新藥浪潮。ADC 藥物集現代制藥工業之大成，開辟了腫瘤治療的新邊疆，宣告了立體腫瘤免疫時代已經來臨。ADC 由單克隆抗體、連接子和載藥三部分構成，通過單克隆抗體特異性地結合腫瘤細胞表面高表達的靶抗原，形成 ADC-抗原復合物后內化進腫瘤細胞釋放具有細胞毒性的載藥從而殺死腫瘤細胞。ADC 藥物兼具抗體的高特異性和細胞毒素的高抗腫瘤活性，同時因其定向釋放的特性，安全性也更加可控。此外，由于 ADC 的本質是小分子藥物與生物大分子藥物的交叉組合，這樣就會造成候選藥物分子的數量呈指數級爆炸增長，讓這個領域充滿了巨大的想象空間。歷經百年發展，ADC 現已逐步進入成熟期，全球已獲批 14 款 ADC 藥物，2021 年全球銷售額突破 50 億美元，市場還在逐步培育中，根據樂普生物招股說明書披露，預計 2030 年全球市場將達 207 億美元。作為目前腫瘤治療領域的熱點研究方向之一，全球 ADC 相關的交易、融資熱度持續上升。由于當下 ADC 的研發面臨復雜的藥代動力學特征、難以避免的毒副作用、聚集、腫瘤靶向和有效載荷釋放、免疫原性以及耐藥性等眾多尚未解決的挑戰，使得目前無論是全球還是中國的 ADC 開發都表現出靶點和適應癥扎堆的態勢。

后 DS-8201 時代 ADC 藥物開發該何去何從？DS-8201 的高載藥量、高毒性、高均一性、可裂解的連接子所引發的“旁殺者效應” 以及靶向泛癌種的 HER2 靶點，使其在乳腺癌和胃癌的治療中大獲成功，目前在非小細胞肺癌、結直腸癌等其他實體瘤的臨床研發中也取得了可喜的進展。因而，自從以廣泛、優異臨床療效著稱的 DS-8201 上市以來，給全球各大 ADC 開發藥企都帶來了較大壓力。但我們吹毛求疵地去看 DS-8201 會發現它并非完美無缺，首先是安全性風險，在多個適應癥中發現 DS-8201 會引發間質性肺炎，具有致死性，被 FDA 列入了黑框警告；其次是價格不友好，據深藍觀披露，在香港購買該藥品 7-8 萬/月，這讓絕大多數國內患者望而卻步。 DS-8201 的缺陷讓其他藥企看到了曙光，如何在后 DS-8201 時代抓住泛偶聯時代的創新浪潮成為全球藥企思考的重大課題。我們認為國內的創新環境無論是政策、資本、技術、人才相比于第一波創新藥發端都已經不可同日而語，而且已經出現一些可以與 DS-8201 競爭的苗頭，我們應該有信心走出一條差異化之路。在具體策略上我們認為可以在靶點多元化（包括常規競爭格局良好靶點、突變蛋白靶點、雙靶點），適應癥多元化（包括避免與 DS-8201“撞車”、前線后線治療全面開花、精準匹配適應癥人群），聯合治療（包括抗血管生成劑、促抗原表達藥物、與載藥具有互補或合成致死作用藥物、促進募集激活的免疫效應細胞的藥物如抗 PD-1 單抗），泛偶聯探索等角度發力。