創(chuàng)新藥行業(yè)之小核酸專題報告：從罕見病到慢病，從肝內(nèi)靶向到肝外靶向.pdf

創(chuàng)新藥行業(yè)之小核酸專題報告：從罕見病到慢病，從肝內(nèi)靶向到肝外靶向。本篇報告對小核酸領(lǐng)域的發(fā)展趨勢進(jìn)行重點討論：首先從機(jī)理出發(fā)，我們認(rèn)為 不斷驗證新靶點與肝外靶向是未來發(fā)展方向。隨后通過梳理已經(jīng)獲批上市的小 核酸藥物，總結(jié)行業(yè)前沿正在進(jìn)行從罕見病向慢病、從肝靶向到肝外靶向的探 索，并且正在完成臨床驗證。最后介紹國內(nèi)小核酸企業(yè)，技術(shù)各有特色。

進(jìn)擊的小核酸：未來方向在不斷驗證的新靶點與肝外靶向。小核酸藥物的成 藥性已經(jīng)得到了持續(xù)驗證，全球總銷售額在 2022 年已經(jīng)超過 35 億美元，主 要成藥分子有反義寡核苷酸（ASO）與小干擾 RNA（siRNA）。小核酸藥物 的成藥機(jī)理為通過調(diào)控 mRNA 進(jìn)而調(diào)控蛋白表達(dá)水平成藥，目前較為成熟的 靶向遞送平臺為肝臟遞送。小核酸未來的發(fā)展方向有：1）在已經(jīng)成功的器官 遞送平臺上（主要指肝臟）發(fā)掘可以通過調(diào)控蛋白表達(dá)治療的疾病，發(fā)掘新 靶點；2）開發(fā)肝臟外靶向的遞送系統(tǒng)，進(jìn)一步擴(kuò)充治療領(lǐng)域。

適應(yīng)癥拓展：從罕見病拓展到慢病。罕見病尤其是單基因突變罕見病的致病 機(jī)理清晰明確，小核酸藥物適配性高。已經(jīng)有系列針對罕見病的小核酸藥物 獲批上市，不斷驗證技術(shù)平臺的安全性與遞送效率。在罕見病基礎(chǔ)上，由于 siRNA 可以循環(huán)起效，因此在慢病治療上具備延長給藥時間間隔，增強(qiáng)依從 性的優(yōu)勢。半年 1 針降低“壞膽固醇”的 siRNA 藥物 Leqvio 年銷售額已經(jīng)超 過 1 億美元。單次給藥有效降壓半年的 siRNA 藥物 Zilebesiran 讀出的 I 期臨 床數(shù)據(jù)良好，正在 II 期臨床開發(fā)過程中。小核酸藥物逐漸完成了從罕見病到 慢病的適應(yīng)癥拓展。

肝外靶向探索：CNS靶向與肺部靶向有所突破。Alnylam C16遞送平臺在CNS 系統(tǒng)的遞送已經(jīng)得到初步臨床驗證，基于 C16 遞送平臺的 ALN-APP 推進(jìn) 至 I 期臨床，適應(yīng)癥為阿爾茨海默病。初步臨床結(jié)果驗證 ALN-APP 的安全 性和有效性良好。Arrowhead TRiM 肺部靶向平臺同樣得到臨床初步驗證，多 個適應(yīng)癥的臨床試驗正在推進(jìn)，其中在健康志愿者和哮喘患者中的進(jìn)行的 I 期臨床試驗 ARORAGE-1001 初步結(jié)果顯示出良好的安全性。肝外靶向的探 索已經(jīng)出現(xiàn)積極的突破信號。