腫瘤創(chuàng)新藥大梳理之晚期胃癌：免疫聯(lián)合化療進軍1L，新靶點突破在即.pdf

腫瘤創(chuàng)新藥大梳理之晚期胃癌：免疫聯(lián)合化療進軍1L，新靶點突破在即。胃癌患者數(shù)量龐大，現(xiàn)有靶向藥可覆蓋患者有限。根據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，胃癌是世界第五常見的癌癥，并且亞洲地區(qū)的 胃癌負擔(dān)偏重，其中中國、日本和韓國的信發(fā)病例約占全球所有新增確診病例的約60%。公開資料顯示，我國胃癌每 年的新發(fā)病例接近50萬，并且近年來呈現(xiàn)逐年上漲的趨勢。此外，由于早期胃癌的癥狀與多種相對良性的胃病接近， 再加上我國胃腸鏡的普及率相對較低，導(dǎo)致多數(shù)胃癌患者確診時已處于局部晚期或轉(zhuǎn)移階段。此外，由于胃癌的高異 質(zhì)性，其創(chuàng)新藥研發(fā)難度較大，國內(nèi)外指南長期以包含氟尿嘧啶的化療方案做為1L的首選方案，據(jù)統(tǒng)計接受單純化 療的患者中位總生存期僅1年左右，近年來更新的HER2靶向療法僅可覆蓋大約10-20% HER2陽性的胃癌患者，HER2 陰性患者對創(chuàng)新藥有著迫切的需求。

免疫療法、VEGF/VEGFR 等泛癌種療法接連在胃癌1L和后線治療中取得突破。2021年BMS旗下的納武利尤單抗在治療 胃癌的關(guān)鍵III期臨床CheckMate-649 被證實可改善初治患者的mPFS(7.7 vs 6.9，HR 0.77)和 mOS（13.8 vs 11.6, HR 0.80），這是是全球首個在一線胃癌適應(yīng)癥上證實免疫療法聯(lián)合化療可以提高患者生存獲益的III期研究。截至目 前，已有六款PD-1/PD-L1 抑制劑在國內(nèi)獲批或遞交上市申請，CSCO 診療指南中免疫聯(lián)合化療已被列為胃癌1L 治療 的首選方案，從臨床數(shù)據(jù)非頭對頭比較來看，信達生物的信迪利單抗、百濟神州的替雷利珠單抗展現(xiàn)出同類最佳的潛 力，且無論患者的PD-L1表達狀態(tài)如何均可獲益，市場潛力巨大。2L治療方面，禮來旗下的雷莫西尤單抗聯(lián)合紫杉醇 于2022 年3月在國內(nèi)獲批上市，為2L胃癌患者帶來了新的選擇，此外，和黃醫(yī)藥開發(fā)的同作用機制的小分子藥物呋 喹替尼聯(lián)合紫杉醇治療2L胃癌的新適應(yīng)癥補充申請已于2023年4月獲NMPA受理。

Claudin 18.2 靶向藥有望改寫胃癌診療指南。Claudin 18.2 存在于細胞膜表面，在大約55%的HER2陰性的胃癌患者 中存在表達，38%的患者存在高表達，安斯泰來研發(fā)的Zolbetuximab聯(lián)合化療于2024年3月在日本獲批，成為全球 首個且唯一獲批的CLDN18.2靶向療法，該藥此前在中國遞交的上市申請正在審評中，III期研究顯示其1L治療HER2 陰性、CLDN18.2 高表達胃癌患者的mPFS可達8個月，優(yōu)于現(xiàn)在的標準護理方案。國內(nèi)多家企業(yè)也積極布局CLDN18.2 靶向療法，涉及多種不同的藥物類型，其中創(chuàng)勝集團的CLDN18.2單抗正處于III期臨床，與Zolbetuximab非頭對頭 對比，Osemitamab聯(lián)合化療在入組患者CLDN18.2表達量更低的情況下取得的療效數(shù)據(jù)依然占優(yōu)（mPFS達到14個月）， 后續(xù)研發(fā)進展值得期待。此外，針對后線胃癌患者，康諾亞研發(fā)的CLDN18.2 ADC、科濟藥業(yè)研發(fā)的同類首創(chuàng)CLDN18.2 CAR-T 目前均已進入關(guān)鍵性臨床階段，且早期數(shù)據(jù)均展現(xiàn)出較好的臨床應(yīng)用潛力。

FGFR2b 靶向療法在胃癌領(lǐng)域取得重要進展。FGFR2b屬于受體酪氨酸激酶，在大約30%的HER2陰性胃癌患者中存在過 表達，Bemarituzumab 是由安進研發(fā)的 FGFR2b 單抗，再鼎醫(yī)藥擁有其中國權(quán)益，II 期臨床研究顯示 Bemarituzumab 聯(lián)合化療可顯著延長初治晚期FGFR2b高表達G/GEJ患者的mPFS（14.0 vs 7.3，HR 0.43）和mOS（24.7 VS 11.1,HR 0.52），目前該藥正在開展聯(lián)合化療或同時聯(lián)合化療及納武利尤單抗治療胃癌的III期臨床，進度全球領(lǐng)先。