醫(yī)藥行業(yè)ADC藥物全景圖：新技術(shù)平臺嶄露頭角，乳腺癌治療迎來突破.pdf

醫(yī)藥行業(yè)ADC藥物全景圖：新技術(shù)平臺嶄露頭角，乳腺癌治療迎來突破。截至2023年底全球已有15款A(yù)DC獲批上市，2023年已上市ADC藥物全球銷售額合計超過100億美元，兩款HER2 ADC規(guī)模超過20億美元：①第一三共和AZ聯(lián)合研發(fā)的重磅HER2 ADC德曲 妥珠單抗（Enhertu），2019年12月在美獲批HER2陽性乳腺癌，2022年8月在美獲批HER2低表達乳腺癌，適應(yīng)癥的突破推動產(chǎn)品高速放量，2022年Enhertu全球銷售額12億美元， 2023年反超恩美曲妥珠單抗，達24.56億美元；②羅氏開發(fā)的恩美曲妥珠單抗，2022年全球銷售額達21.83億美元，2023年在Enhertu的競爭下，銷售略有下滑達21.26億美元。此 外吉利德旗下Trop2 ADC戈沙妥珠單抗（Trodelvy）和安斯泰萊&Seagen合作開發(fā)Nectin4 ADC維迪西妥單抗（Padcev）2023年全球銷售額均突破10億美元，2023年2月Trodelvy在 美新增獲批HR+/HER2- BC，2023年4月Padcev在美新增獲批聯(lián)合K藥一線治療UC，新適應(yīng)癥開拓對應(yīng)帶動產(chǎn)品銷售增長。

第三代ADC代表藥物Enhertu全方位布局乳腺癌適應(yīng)癥，奠定HER2 ADC王者地位。AZ/第一三共聯(lián)合開發(fā)的HER2 ADC重磅產(chǎn)品Enhertu（DS-8201）從ADC結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計、臨床試驗開 發(fā)節(jié)奏、后續(xù)在研方案布局等為后來者作出表率：（ 1）從ADC結(jié)構(gòu)優(yōu)化上，不同于T-DM1的不可裂解連接子，Enhertu首次應(yīng)用四肽連接子，PKPD數(shù)據(jù)表現(xiàn)為優(yōu)異的循環(huán)穩(wěn)定性且 清除率低，此外通過定點偶聯(lián)技術(shù)，Enhertu的DAR值為8，是T-DM1的2倍以上（DAR=3.5）；在毒素payload上，Enhertu選擇DNA損傷劑Dxd，不同于T-DM1的微管蛋白抑制劑，DNA 損傷劑發(fā)揮毒素殺傷作用不依賴于細胞分裂周期。（ 2）從臨床開發(fā)節(jié)奏上：Enhertu從后線起步，逐步向前線布局，2019年12月在美加速獲批治療3L+ HER2陽性乳腺癌；與T-DM1 頭對頭直接打敗T-DM1獲批2L HER陽性乳腺癌；而后進一步探索HER2低表達人群，HER2低表達適應(yīng)癥2022年8月在美獲批，2023年7月國內(nèi)獲批，將HER2 ADC應(yīng)用市場從HER2陽性乳 腺癌（占乳腺癌~15%）拓展至HR+/HER2-（占乳腺癌達~70%）；（ 3）后續(xù)在研全方位布局乳腺癌：DB-06在往前探索HER2更低表達的患者；DB-09探索聯(lián)合或部聯(lián)合K藥一線治療BC （臨床3期），DB-05探索輔助治療HER2陽性BC（臨床3期），DB-11探索新輔助治療高風險HER2陽性早期BC（臨床3期）。

ADC治療預(yù)后差異質(zhì)性強的乳腺癌亞型（三陰性乳腺癌）中推薦級別靠前， Trop2靶點治療三陰性乳腺癌大有可為。三陰性乳腺癌（TNBC）與其他乳腺癌亞型相比，異質(zhì)性強、侵 襲性強、易復(fù)發(fā)且預(yù)后較差，約占全部乳腺癌15%-20%。對于TNBC患者一線治療推薦化療或化療聯(lián)合免疫治療，一線治療失敗后首選ADC治療（Enhertu和戈沙妥珠單抗）。研究證 實Trop2靶點在80%以上轉(zhuǎn)移性TNBC患者高表達，目前科倫博泰SKB264（Trop2 ADC）末線治療TNBC國內(nèi)已于2023年12月申請上市，一線治療PD-L1陰性TNBC國內(nèi)3期中，輔助治療 TNBC海外3期中（MSD主導(dǎo)）；AZ&第一三共DS-1062（Trop2 ADC）一線治療PD-L1陰性TNBC、輔助治療TNBC、聯(lián)合度伐利尤單抗一線治療PD-L1陽性臨床3期中；百利天恒EGFR&HER3 1 雙抗ADCBL-B01D1末線治療TNBC國內(nèi)3期中。