ADC藥物適應(yīng)癥系列之胃癌：HER2+胃癌治療邁入ADC時(shí)代，CLDN18.2靶點(diǎn)潛力已現(xiàn).pdf

ADC藥物適應(yīng)癥系列之胃癌：HER2+胃癌治療邁入ADC時(shí)代，CLDN18.2靶點(diǎn)潛力已現(xiàn)。胃癌具有高異質(zhì)性、預(yù)后差等特點(diǎn)，其治療逐步向靶向治療和免疫化發(fā)展。胃癌作為傳統(tǒng)高發(fā)腫瘤，在我國的發(fā)病率和死亡率居高不下，2022年我國胃癌新發(fā)病例數(shù) 約36萬人，位列癌癥新發(fā)第五位，死亡病例數(shù)達(dá)26萬人，位列我國癌癥死亡第三位?！段赴┟庖咧委熝芯磕甓冗M(jìn)展2023》一文指出2010-2014年我國胃癌患者5年凈生 存率僅為35.9%，遠(yuǎn)低于同期亞洲國家韓國（68.9%）和日本（60.3%）的水平。胃癌具有高異質(zhì)性、預(yù)后差等特點(diǎn)，其治療需明確分子分型，2023年CSCO胃癌指南指 出所有經(jīng)病理診斷證實(shí)為胃腺癌的患者均有必要進(jìn)行HER2檢測(cè)，且所有新診斷胃癌推薦評(píng)估MSI/MMR狀態(tài)；對(duì)于擬采用PD-(L)1治療的胃癌患者，需評(píng)估胃癌組織中 PD-L1表達(dá)狀態(tài)，對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期或復(fù)發(fā)胃癌患者，為了尋找潛在的治療靶點(diǎn)，可進(jìn)行Claudin18.2、FGFR2、c-met、NTRK基因等標(biāo)記物檢測(cè)，未來隨著靶向 和免疫治療的實(shí)踐發(fā)展，胃癌治療逐步向靶向治療和免疫化發(fā)展。

HER2是胃癌的重要靶點(diǎn)之一，HER2陽性晚期胃癌治療已經(jīng)邁入ADC時(shí)代。（1）一線治療：2010年ToGA研究首次證明曲妥珠單抗聯(lián)合化療顯著延長HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌 患者的總生存期（13.8 vs 11.1個(gè)月），開啟了胃癌抗HER2靶向治療時(shí)代；2024年6月K藥+曲妥珠單抗+化療在國內(nèi)獲批一線治療PD-L1 CPS>=1且HER2陽性GC/GEJC。 （2）二線治療：雷莫西尤單抗聯(lián)合 紫杉醇二線治療晚期胃癌具有顯著PFS和OS獲益；呋喹替尼聯(lián)合紫杉醇二線治療胃癌于2023年4月國內(nèi)上市獲受理；DS-8201基于 DESTINY-Gastric02研究在歐美獲批胃癌二線治療，結(jié)果表明ICR確認(rèn)的ORR是41.8%，mPFS是5.6個(gè)月，mOS達(dá)12.1個(gè)月。（3）三線治療：2021年6月維迪西妥單抗三線 治療HER2過表達(dá)GC/GEJC國內(nèi)獲批上市，2022年納入醫(yī)保，2023年CSCO胃癌指南將其三線治療推薦級(jí)別前移；DS-8201基于DSETINY-Gastric01數(shù)據(jù)已于2020年9月在日 本獲批三線HER陽性胃癌治療。（4）其他重點(diǎn)在研：恒瑞醫(yī)藥HER2 ADC臨床3期；新碼生物&Ambrx HER2 ADC臨床3期；百利天恒BL-M07D1（HER2 ADC）臨床2期；科倫 博泰A166（HER2 ADC）臨床1/2期；DS-8201頭對(duì)頭雷莫西尤+紫杉醇二線治療HER2陽性胃癌臨床3期、DS-8201單藥或聯(lián)合化療/免疫療法一線治療HER2陽性胃癌臨床 1b/2期。

Claudin18.2靶點(diǎn)有望成為繼HER2之后胃癌的第二重要靶點(diǎn)。Claudin蛋白主要參與機(jī)體生理過程如細(xì)胞旁通透性和電導(dǎo)的調(diào)節(jié)，其次構(gòu)成了細(xì)胞旁屏障，控制著細(xì)胞 間分子的流動(dòng)，其中Claudin18.2在正常生理狀態(tài)下僅低水平表達(dá)于已分化的胃壁細(xì)胞，然而在病理狀態(tài)Claudin18.2在多種腫瘤中表達(dá)顯著上調(diào)。

胃癌一線免疫聯(lián)合治療的全面布局之路。（1）已獲批上市一線免疫療法：O藥CHECKMATE-649研究開啟了晚期胃癌一線治療免疫新時(shí)代；K藥KEYNOTE-811研究進(jìn)一步驗(yàn) 證了HER2陽性胃癌一線免疫聯(lián)合靶向及化療的有效性；信迪利單抗ORIENT-16研究證實(shí)了免疫聯(lián)合化療一線治療局部晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌的全人群獲益；替雷利珠單抗 RATIONAL-305研究持續(xù)刷新并奠定免疫聯(lián)合化療方案在晚期胃癌一線治療的地位和標(biāo)準(zhǔn)。（2）即將上市免疫療法：卡度尼利單抗聯(lián)合化療一線治療于2024年1月獲上 市受理；（3）其他免疫療法在研：PD-1（zimberelimab）+TIGIT（domvanalimab）+化療一線治療臨床3期；澤尼達(dá)妥（ECD4和ECD2結(jié)構(gòu)域靶向HER2雙抗）+替雷利珠 單抗+CAPOX化療一線治療HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃腺癌臨床3期；卡瑞利珠聯(lián)合吡咯替尼一線治療HER2陽性GC/GEJC；卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼對(duì)照紫杉醇或伊立替康二線 治療胃癌3期等。